發(fā)布日期：2017-06-15

圖片來源：Meddagdet

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液中物質(zhì)從血液到達(dá)組織的一道屏障，通常，它能夠允許小分子藥物從血液進(jìn)入到組織中，但是對(duì)于大分子和攜帶藥物磁性納米粒子來說，除非發(fā)生了滲漏，否則它們無法穿過血管內(nèi)皮屏障，因而，現(xiàn)在很多的藥物遞送策略只能針對(duì)于實(shí)體腫瘤的治療。

如果能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮縫隙開啟的有效控制，對(duì)于局部給藥是非常有好處的，對(duì)于癌癥及其他疾病的治療也會(huì)非常有幫助。來自萊斯大學(xué)的研究人員嘗試通過磁性來實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)血管內(nèi)皮滲透性的人為控制，旨在通過強(qiáng)磁體將藥物遞送到目標(biāo)區(qū)域，到達(dá)目前難以到達(dá)的組織和器官中，研究發(fā)表在了最近的Nature子刊《Nature Communications》上。

研究人員準(zhǔn)備了一批氧化鐵納米粒子(MNP)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)MNP與強(qiáng)磁體一起可以用于打開在血管線內(nèi)皮細(xì)胞之間藥物遞送的間隙。圖片來源：萊斯大學(xué)

VE-鈣粘蛋白是血管內(nèi)皮細(xì)胞間能夠緊密連接的關(guān)鍵元件，它錨定在血管內(nèi)皮細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上，VE-鈣粘蛋白與F-肌動(dòng)蛋白之間的這種緊密關(guān)聯(lián)可以協(xié)同控制血管內(nèi)皮的功能。在過去幾年中，很多科學(xué)家嘗試用磁性納米粒子（MNP）來引導(dǎo)藥物遞送，進(jìn)行了廣泛的研究。作為納米級(jí)的磁體，在一定的尺寸內(nèi)，它可以被細(xì)胞內(nèi)吞而并不會(huì)對(duì)細(xì)胞的活力產(chǎn)生影響。MNP可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的F-肌動(dòng)蛋白，通過對(duì)F-肌動(dòng)蛋白的影響來改變血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密的連接，增加內(nèi)皮的通透性。

研究人員正在準(zhǔn)備直徑在16至33納米之間的納米粒子以靶向內(nèi)皮細(xì)胞。一旦粒子進(jìn)入細(xì)胞，就可以用磁鐵來操縱它們。圖片來源：萊斯大學(xué)

研究人員首先通過微流體裝置培養(yǎng)真實(shí)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，建立了血管內(nèi)皮細(xì)胞的微流體模型。在微流體裝置中注入了直徑16-33nm的MNP，并用熒光進(jìn)行了標(biāo)記。對(duì)VE-鈣粘蛋白進(jìn)行了染色，以觀察它的表現(xiàn)。當(dāng)施加了外部磁場(chǎng)時(shí)，VE-鈣粘蛋白的分布會(huì)變得不連續(xù)和擴(kuò)散，表明細(xì)胞間的粘附連接有所破壞。

如果這種破壞是永久性的，無疑這種方法是不安全的。有趣的是，當(dāng)外部磁場(chǎng)撤出12小時(shí)后，肌動(dòng)蛋白纖維和VE-鈣粘蛋白恢復(fù)到了其原始分布。微流體實(shí)驗(yàn)表明了，施加MNP和外部磁力后，可以引起肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的可逆變化，并且這種變化導(dǎo)致的內(nèi)皮間連接破壞是暫時(shí)的，并不會(huì)永久性改變內(nèi)皮的功能。對(duì)于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來說，這是一個(gè)安全性的良好前提。

之后研究人員進(jìn)一步嘗試了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，他們選用了無胸腺裸鼠的尾靜脈作為模型。由于體內(nèi)血管的深度，研究人員采用了較強(qiáng)的磁場(chǎng)和直徑33nm的MNP。血管的通透性評(píng)價(jià)則通過檢測(cè)循環(huán)吲哚花青綠（ICG）來進(jìn)行，通過觀測(cè)ICG在尾靜脈處的累積來衡量滲透性的改變。實(shí)驗(yàn)是在小鼠麻醉的條件下進(jìn)行的，將MNP注射到體內(nèi)后，將小鼠尾部放置于磁場(chǎng)內(nèi)2小時(shí)。在暴露于磁場(chǎng)的條件下，ICG通過尾靜脈注入并檢測(cè)在體內(nèi)的分布。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在存在磁場(chǎng)的小鼠尾靜脈處，ICG的信號(hào)有顯著的增強(qiáng)。在沒有磁場(chǎng)的對(duì)照小鼠中，MNP對(duì)ICG的分布沒有影響。

結(jié)果表明，外部磁性可以誘導(dǎo)MNP可逆的改變靶組織的血管內(nèi)皮通透性，這對(duì)于靶向給藥到無血管滲漏的組織和疾病的治療將有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

參考資料

[1] Magnetic forces enable controlled drugdelivery by disrupting endothelial cell-cell junctions

[2] Magnets and Nanoparticles for On-DemandLeaky Vessels

[3] Making vessels leaky on demand couldaid drug delivery

來源：康健新視野（微信號(hào) HealthHorizon）