發(fā)布日期：2018-04-02
復(fù)旦大學(xué)王磊教授課題組近年來圍繞人類卵子及早期胚胎發(fā)育異常的遺傳學(xué)進行了一系列研究： 首次明確了卵子成熟障礙為新的孟德爾遺傳病，相繼發(fā)現(xiàn)了此疾病的第一個致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二個致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人類早期胚胎停育的第一個致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，并明確了機制。系列成果為人類卵子及早期胚胎質(zhì)量的判斷提供了潛在的分子指標，也是精準醫(yī)學(xué)研究在生殖醫(yī)學(xué)中的具體實踐。
近日，復(fù)旦大學(xué)王磊教授課題組與上海交通大學(xué)附屬第九院生殖中心匡延平教授團隊合作在The American Journal of Human Genetics雜志在線發(fā)表了題為“Homozygous Mutations in WEE2 Cause Fertilization Failure and Female Infertility”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類卵子受精障礙的第二個致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機制，并針對患者卵子成功進行了分子干預(yù)，逆轉(zhuǎn)了受精障礙表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。
受精是減數(shù)分裂轉(zhuǎn)換為有絲分裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是成功的人類生殖的必要環(huán)節(jié)之一。受精過程發(fā)生異常會導(dǎo)致女性不孕。臨床有部分不孕患者表現(xiàn)為卵子始終無法與精子受精。受精障礙的遺傳原因此前所知甚少，僅一個基因的一個突變發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)（Genome Biology，2015）。
在最新的這項研究中，研究人員在四個受精障礙患者家系中發(fā)現(xiàn)WEE2基因存在不同的純合突變（下圖）。
體外及體內(nèi)功能研究發(fā)現(xiàn)，WEE2突變通過破壞CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促進因子MPF（maturation-promoting factor ）活性升高，進而導(dǎo)致metaphase II (MII) exit失?。ǖ?次成熟分裂中期時的卵母細胞稱為MII卵，具備受精能力），最終引起受精失敗，與之前WEE2在鼠卵子中的功能一致（Science，2011）。
此外，研究者還進一步探索了潛在的分子干預(yù)方法：給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，并產(chǎn)生了基因組水平相對正常的囊胚（不具有大片段重復(fù)或缺失）。從而為未來開展臨床患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。
在當今轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究風起云涌的時代浪潮中，此研究不失為一個較完整且較典型的人類孟德爾疾病研究案例：從疾病入手，尋找到了新致病基因，闡明了致病機制，并嘗試探索了分子干預(yù)策略。
據(jù)悉，桑慶副研究員(同時兼第一作者)及王磊教授為本論文的通訊作者。上海交通大學(xué)附屬第九院生殖中心匡延平教授、李斌醫(yī)生、吳鈴醫(yī)生以及復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生王學(xué)謙、陳標榜、張治華為共同第一作者。
王磊教授現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，國家杰青，青年長江學(xué)者。課題組研究方向為人類生殖疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，利用分子遺傳學(xué)手段尋找相關(guān)疾病致病基因，并利用細胞，動物模型對相關(guān)基因功能展開深入研究。自2011年以來，以通訊作者在NEJM，Am J Hum Genet, HMG，JMG等國際期刊上發(fā)表SCI論文多篇。發(fā)現(xiàn)了首個基因突變導(dǎo)致人類卵子成熟障礙并揭示了其致病的分子機制，研究發(fā)表于國際頂級雜志NEJM上（NEJM，2016），NEJM雜志同期配發(fā)了專題評論，認為這是認識卵子成熟障礙機理邁出的第一步。
參考文獻
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來源：BioArt
