發(fā)布日期：2018-06-22

　　6月15日，國家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)免疫檢查點抗體藥物 PD- 1 抑制劑 Opdivo 在中國上市，用于治療成人的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 [1]。

　　中國正式邁入免疫治療時代，這絕對是會載入史冊的一天。

　　同樣值得銘記的，還有華人科學(xué)家陳列平，他在免疫檢查點抑制劑機制的闡述和臨床研究中做出重大貢獻(xiàn)，厥功至偉。

　　今天我們要介紹的是另一個華人科學(xué)家團隊在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得的重要成果。

　　本周二，國際頂級期刊《自然免疫學(xué)》刊登了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭（rui）教授課題組的重要研究成果 [2]。他們的研究成果在一定程度上解釋了為什么有些患者對目前的免疫檢查點抑制劑治療不響應(yīng)；更重要的是，他們的研究成果有望大幅擴大免疫檢查點抑制劑適用的患者群體。本研究的第一作者是張清博士。

　　伴隨研究論文同期發(fā)表的評論性文章給予該研究非常高的評價，“檢查點抑制劑：自然殺傷（NK）細(xì)胞登場了”[3]。

　　免疫檢查點抑制劑的誕生，徹底改變了癌癥的治療方式。然而，醫(yī)生與科學(xué)家現(xiàn)在面臨的問題是，當(dāng)前的免疫檢查點只能照顧到一小部分患者，大部分患者不能從中獲益。這表明，腫瘤還有其他的抑制免疫系統(tǒng)的手段沒有被發(fā)現(xiàn)。

　　TIGIT（Tcell Ig and ITIM domain）就是其中一個新興的 NK 和 T 細(xì)胞共有的抑制性受體 [4]，腫瘤表面高表達(dá)的 CD155 一旦與 NK 和 T 細(xì)胞表面的 TIGIT 結(jié)合，它們對癌細(xì)胞的殺傷作用就被抑制[5]。

CD155 與 TIGIT 一結(jié)合 NK 細(xì)胞和 T 細(xì)胞全歇菜

　　近兩年，已有臨床前研究表明，阻斷 TIGIT 與 CD155 的結(jié)合，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)殺傷性 T 細(xì)胞的耗竭，并抑制腫瘤的生長 [6]。因此開發(fā)靶向 TIGIT 的檢查點抑制劑或許可以彌補目前免疫檢查點抑制劑的不足。

　　不過，擺在科學(xué)家面前的問題是，靶向 TIGIT 的檢查點抑制劑抗癌背后的機制目前還模糊不清，這是開展臨床研究的絆腳石。

　　中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組就解決了這個問題。

　　NK 的活性被腫瘤利用 TIGIT 壓制了

　　之前就有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的進(jìn)展過程中，T 細(xì)胞表面的 TIGIT 表達(dá)是升高的 [6]。

　　在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周邊的 NK 細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)的 NK 細(xì)胞表面的 TIGIT 更多。但是，對于同一個癌癥患者而言，腫瘤周邊的殺傷性 T 細(xì)胞與腫瘤內(nèi)的殺傷性 T 細(xì)胞在 TIGIT 的表達(dá)上，沒有顯著的差異。

　　在腸癌、乳腺癌等 4 種癌癥模型中，大量的殺傷性 T 細(xì)胞和輔助性 T 細(xì)胞表面布滿了 PD- 1 或 CTLA-4，這很正常，意味著這些 T 細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，被腫瘤壓制了。

　　只有一小部分 NK 細(xì)胞表面有 PD- 1 或 CTLA-4。大部分 NK 細(xì)胞表面是 TIGIT，它們產(chǎn)生的γ干擾素、腫瘤壞死因子等抗癌因子的能力顯著下降，還表現(xiàn)出凋亡的狀態(tài)。這就意味著，PD- 1 抗體或 CTLA- 4 抗體治療，有可能不能恢復(fù)大多數(shù)的 NK 細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

　　那要如何拯救 NK 細(xì)胞。

　　干掉 TIGIT，就能恢復(fù) NK 細(xì)胞活力

　　既然 TIGIT 與 NK 細(xì)胞的耗竭和腫瘤的進(jìn)展如此相關(guān)，那么干掉 TIGIT 能拯救 NK 細(xì)胞嗎？

　　于是研究人員把黑色素瘤細(xì)胞注射到 Tigit 基因缺失（所有細(xì)胞都不表達(dá) TIGIT 了）的小鼠體內(nèi)，效果很神奇。與 Tigit 基因正常的小鼠相比，只有非常少的 Tigit 缺陷小鼠出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移，Tigit 缺陷小鼠的總體生存率顯著延長。

　　他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤殺傷性 T 細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子變多了，只有非常少的殺傷性 T 細(xì)胞表面有 PD-1，絕大部分的 NK 細(xì)胞也在大量表達(dá) CD107a、腫瘤壞死因子等抑癌因子。

　　看來真是 TIGIT 在搗亂！

　由于這種系統(tǒng)性的干掉 TIGIT，導(dǎo)致殺傷性 T 細(xì)胞里面也沒有 TIGIT 了，所以這種良好的抗癌效果與 NK 細(xì)胞真的有關(guān)么？可別是 NK 細(xì)胞“狐假虎威”了。

　　為了解決這個問題，他們又想了一招。只把 NK 細(xì)胞里面的 Tigit 基因敲掉，T 細(xì)胞里面的繼續(xù)保留。

　　讓研究人員欣喜的是，這種小鼠模型的生存期也是顯著延長的。

　　與此同時，研究人員還構(gòu)建了 T 細(xì)胞缺陷的小鼠，他們發(fā)現(xiàn)，即使是沒有 T 細(xì)胞，TIGIT 抗體仍舊可以逆轉(zhuǎn) NK 細(xì)胞的耗竭，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。

　　上面的現(xiàn)象說明什么呢？說明解除腫瘤利用 TIGIT 對 NK 和 T 細(xì)胞的抑制后，NK 細(xì)胞在抗癌大業(yè)中確確實實發(fā)揮了重要的作用。而且就算沒有 T 細(xì)胞，NK 照樣可以抗癌，完全可以不依賴 T 細(xì)胞。

　　讓研究人員意外的是，NK 細(xì)胞帶來的驚喜遠(yuǎn)不止如此。

　　他們還發(fā)現(xiàn)，特異性的去掉 NK 細(xì)胞里面的 Tigit 基因后，解放的不僅僅是 NK 細(xì)胞，腫瘤里面表達(dá) TIGIT 的殺傷性 T 細(xì)胞也顯著減少。這說明，NK 細(xì)胞的耗竭會帶動殺傷性 T 細(xì)胞的耗竭，解放了 NK 細(xì)胞，同時也就解放了殺傷性 T 細(xì)胞。

　　原來我們一直認(rèn)為 TIGIT 抗體直接逆轉(zhuǎn)了殺傷性 T 細(xì)胞的耗竭，現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)，這個過程可能是通過 NK 細(xì)胞完成的！

　　緊接著，研究人員用靶向 TIGIT 的抗體試了試，發(fā)現(xiàn)用 TIGIT 抗體阻斷 TIGIT 之后，腫瘤體積縮小，生存期顯著延長。大部分 NK 細(xì)胞都在正常表達(dá)γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強抗癌能力因子。這意味著，腫瘤內(nèi) NK 細(xì)胞的耗竭，被 TIGIT 抗體逆轉(zhuǎn)了。

　　同時，殺傷性 T 細(xì)胞的抗癌能力也恢復(fù)了，γ干擾素、腫瘤壞死因子等的產(chǎn)生也正常了。這意味著，TIGIT 抗體不僅能恢復(fù) NK 細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，還能恢復(fù)殺傷性 T 細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

　　一箭雙雕啊。TIGIT 抗體簡直帥爆了！

　　沒有 NK 的話，耗竭的 T 細(xì)胞也救不過來了

　　上面研究人員已經(jīng)證實了，沒有 T 細(xì)胞的情況下，NK 細(xì)胞可以正常干活。鑒于 TIGIT 在 NK 和 T 細(xì)胞上都有，那么如果沒有 NK 細(xì)胞，TIGIT 抗體還能起效嗎？

　　為了明確這里面的關(guān)系。研究人員又不辭辛苦地設(shè)計了沒有 NK 細(xì)胞的小鼠模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)消除小鼠體內(nèi)的 NK 細(xì)胞之后，注射到小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細(xì)胞很快就發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，大量殺傷性 T 細(xì)胞表達(dá) PD-1，處于耗竭狀態(tài)，只有很少的殺傷性 T 細(xì)胞還能分泌抗癌因子。

　　讓研究人員吃驚的是，沒了 NK 細(xì)胞，用 TIGIT 抗體不好使了，沒了抗癌效果，甚至使用 PD- 1 抗體抗癌效果也不好了，即使二者聯(lián)用也不行。

　　這就糟了！原來殺傷性 T 細(xì)胞的抗癌效果如此依賴于 NK 細(xì)胞。

　　這是不是在一定程度上解釋了有些患者在使用 PD-1/PD-L1 抗體后，卻沒有效果呢？背后的原因，有可能是 NK 細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，但是沒有被挽救，所以挽救耗竭的 T 細(xì)胞也就沒什么效果了。

　　總的來說這個研究首次證實了，NK 細(xì)胞在 TIGIT 抗體治療癌癥中的不可獲取的重要作用。明確了拯救耗竭的 NK 細(xì)胞的重要性。

TIGIT 抗體一阻斷，NK 和 T 細(xì)胞馬上讓癌細(xì)胞消散

　　另外，還有一點值得強調(diào)的是。越來越多的研究證明，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是預(yù)測癌癥患者是否響應(yīng)免疫檢查點抑制劑治療的重要標(biāo)志物 [7，8]。TMB 越大意味著腫瘤產(chǎn)生的新抗原越多，殺傷性 T 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的幾率就越大。而對于那些 TMB 很小的患者，由于新抗原很少，甚至沒有，殺傷性 T 細(xì)胞難以識別，所以這部分患者也很難從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。

　　巧的是，NK 細(xì)胞識別靶細(xì)胞是非特異性的。就癌細(xì)胞而言，NK 細(xì)胞識別癌細(xì)胞是可以不依賴于新抗原的。一旦把 NK 細(xì)胞也挽救回來了，即使腫瘤突變負(fù)荷低，免疫系統(tǒng)一樣可以對付腫瘤。寫到這里你肯定意識到了田志剛、孫汭教授課題組這個新發(fā)現(xiàn)的重要性。

27 個癌癥類型中，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與抗 PD-L1 和抗 PD- 1 治療響應(yīng)率之間的關(guān)系

　　如果這個研究成果這后續(xù)的臨床研究中被進(jìn)一步證實，那么很大一批原來對現(xiàn)在的免疫檢查點抑制劑不響應(yīng)的患者，很可能從田志剛、孫汭教授課題組這個研究中獲益。如果將 TIGIT 抗體與現(xiàn)行免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，效果應(yīng)該會更上一層樓。

　　參考資料：

[1]. http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html?from=singlemessage&isappinstalled=0

[2]. Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[3]. Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.

[4]. Yu X, Harden K, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009, 10（1）： 48-57.

[5]. Bi J, Zhang Q, Liang D, et al. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59（5）： 1715-1725.

[6]. Johnston R J, Compsagrar L, Hackney J A, et al. The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function[J]. Cancer Cell, 2014, 26（6）： 923-937.

[7]. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377（25）： 2500-2501.

[8]. Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372（26）： 2509-2520.

來源：奇點網(wǎng)